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丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶 4 和尿激酶是人和小鼠疤痕形成的关键分子

2021年11月09日 来源:生物谷
   尽管最近在理解皮肤瘢痕方面取得了进展,但引发增生性瘢痕形成的机制仍然知之甚少。在本研究中,作者以单细胞分辨率研究成熟的人类肥厚性疤痕和小鼠的发展疤痕。与正常皮肤相比,作者发现瘢痕组织中大多数细胞类型的基因表达存在显著差异。
 
  成纤维细胞表现出最显著的基因表达改变,显示出独特的纤维化特征。通过比较在小鼠瘢痕形成过程中上调的基因和在成熟的人类增生性瘢痕中高表达的基因,作者确定了一组丝氨酸蛋白酶,初步参与瘢痕形成。其中二肽多肽酶4 (DPP4)和尿激酶(PLAU)在功能分析中进一步分析,揭示了tgf β1介导的肌成纤维细胞分化和体外细胞外基质成分过度生产的作用。局部应用DPP4和PLAU抑制剂在体内疤痕形成过程中显示出抗纤维化活性和疤痕质量的改善,最显著的是应用PLAU抑制剂BC-11后。
图片来源:https://doi.org/10.1038/s41467-021-26495-2
  增生性瘢痕是一个复杂的医学问题,估计有1亿人患有瘢痕造成的全球疾病负担。在西方世界,每年大约有1100万人有瘢痕疙瘩,400万人有烧伤疤痕。据估计,美国每年用于皮肤瘢痕治疗的费用达120亿美元。对患者而言,病理性增生性疤痕可导致显著的功能损害、疼痛、瘙痒和生活质量下降。
伤口愈合是一个紧密协调的三步过程,其特征是急性炎症期、增殖期和重塑期。延长炎症导致成纤维细胞(FB)活性增加,转化生长因子β1 (TGFβ1)、TGFβ2、胰岛素样生长因子(IGF1)和其他细胞因子分泌增加。TGFβ1促使fb向肌成纤维细胞分化,肌成纤维细胞具有收缩表型,以ecm成分过度分泌为特征,是肥厚性瘢痕形成的主要贡献者。成熟的增生性瘢痕显示强烈的组织收缩,密集、平行或轮状的ECM。
 
  局部硅胶涂抹、压迫或按摩治疗、病灶内注射曲安奈德(TAC)、皮质类固醇或5-氟尿嘧啶(5-FU)、激光消融和手术是预防或治疗肥厚性瘢痕最常用的选择。然而,许多这些疗法缺乏有效性和安全性的证据,显示高复发率,作用机制仍不清楚。
 
  最近,一些蛋白酶成为纤维化疾病药物开发的重点,因为它们被证明参与ecm分解和组织重建中生长因子的激活。丝氨酸蛋白酶/肽酶组成了一个大的、多样化的蛋白酶群,分为13个家族和40个家族。胰蛋白酶组包括参与凝血、纤溶、凋亡和免疫等重要过程的蛋白酶。这个家族的成员包括尿激酶、高温需要A1/3肽酶、多种凝血因子和补体成分、类prss丝氨酸蛋白酶、颗粒酶和组织蛋白酶G。在人类体外研究和小鼠实验中,PLAU的抑制剂已经被证明可以对抗心脏和肺纤维化的纤维化过程。
 
  近年来,随着DPP4抑制剂(gliptin)在临床上用于治疗糖尿病,丝氨酸蛋白酶DPP4成为关注的焦点。DPP4还与多种纤维化病理有关,包括心脏、肝脏、肾脏和皮肤纤维化,在动物模型中,抑制DPP4活性可减轻纤维化过程。然而,丝氨酸蛋白酶对人类瘢痕形成的贡献和潜在的抗纤维化机制目前尚不清楚。尽管scRNAseq以前通过研究小鼠伤口愈合来确定胚胎和产后皮肤发育以及组织再生的重要因素,但单细胞水平的疤痕组织尚未被研究。

  两个时间点的小鼠瘢痕模型确定了瘢痕成熟过程中的调控基因。

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41467-021-26495-2
  在这里,作者使用scRNAseq深入研究了增生性瘢痕形成的基因表达和机制。作者的目的是识别在疤痕组织中调控的基因,并为无疤痕创面愈合或现有疤痕完全逆转的药物开发找到潜在的靶点。总之,该研究提供了增生性瘢痕的遗传景观,这是进一步研究基因和纤维化过程的基础,迄今为止没有在皮肤瘢痕的背景下研究。该体外和体内方法建议使用丝氨酸蛋白酶抑制剂作为预防或改善增生性疤痕发展的治疗选择。
 
来源:生物谷