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一种非人灵长类动物来源的抗P选择素糖蛋白配体1抗体通过减轻炎症反应缓解急性胰腺炎

2023年11月02日 来源:

  P-选择素糖蛋白配体-1 (PSGL-1)是白细胞上的一种I型跨膜粘蛋白,与活化的P-、E-和L-选择素结合介导白细胞滚动和粘附,在炎症反应初始阶段中发挥关键作用。随着PSGL-1阻断的强效抗炎作用日益突出,阻断PSGL-1可能成为一种有效的抗炎策略。

 

  急性胰腺炎(AP)是一种以胰腺炎症性疾病为特征的重症疾病,疾病多变的病程及其不确定的病理生理学机制阻碍了AP治疗药物开发的进展。尽管经过几十年的努力,目前仍然没有治疗AP的有效药物。

 

  为此,中国医学科学院医学实验动物研究所杨志伟研究员和复旦大学上海公共卫生临床中心徐建青教授课题组通过免疫恒河猴,筛选并开发了一种非人灵长类动物来源的能够有效靶向人PSGL-1的单克隆抗体RH001-6。体外研究发现,RH001-6可以有效地阻断P-选择素与PSGL-1的结合,阻止白细胞与内皮细胞的粘附;在体研究证明,RH001-6在雨蛙素和L-精氨酸诱导的AP模型中均可减轻炎症反应和胰腺损伤,并且没有出现其它脏器的损伤。同时,本研究也证实了该抗体对于治疗IBD的有效性。因此,RH001-6有可能被进一步开发成针对炎症性疾病(如AP、IBD等)的治疗药物。该文章于2023年7月在线发表在《药学学报》英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B)上。

 

  针对PSGL-1分子靶点,杨志伟课题组同时研究发现,PSGL-1缺失能够抑制盐敏感性高血压和主动脉瘤的发生发展,课题组将进一步验证RH001-6抗体用于相关心血管疾病防治的有效性。同时,课题组创制了系列PSGL-1基因工程小鼠和小型猪,包括PSGL-1人源化、条件性过表达、条件性敲除小鼠,PSGL-1转基因和定点敲入小型猪。这些动物模型为该靶点的药物筛选、相关疾病发病机制的研究提供了有效工具。

 

  该研究工作得到了中国医学科学院医学科学创新基金(CAMS,2021-I2M-1-072)和国家自然科学基金(82161138027和81970358)的支持。中国医学科学院实验动物研究所杨志伟研究员和复旦大学上海公共卫生临床中心徐建青教授为该文章的共同通讯作者。

 

作者简介:

 

 

 

 

 

 

杨志伟,中国医学科学院医学实验动物研究所研究员,博士生导师,主要从事心血管和代谢性疾病发病机制及相关疾病实验动物模型的制作研究。主持了国家“十四五”重点研发计划、“十一五”和“十二五”科技重大专项、国家自然科学基金面上和国际合作项目等多项科研课题。近年来在Adv Sci、Hypertension等杂志发表 SCI 论文30余篇。

A non-human primate derived anti-P-selectin glycoprotein ligand-1 antibody curtails acute pancreatitis by alleviating the inflammatory response.

Acta Pharma Sin B, 2023, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.07.028

Yuhan Li, Xiangqing Ding, Xianxian Wu, Longfei Ding, Yuhui Yang, Xiaoliang Jiang, Xing Liu, Xu Zhang, Jianrong Su, Jianqing Xu, Zhiwei Yang

 

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